诱导契合对接—分子动力学（IFD-MD）是Schrödinger（薛定谔）平台上一套基于GPU加速的高效计算工具，可精准预测受体-配体结合构象，精度接近实验测定水平，同时具备成本更低、运算更快的优势。

图注：Schrödinger内部药物研发过程中3种对接模式的性能对比

将IFD-MD与FEP+模型验证相结合，可构建一套完整的计算模拟研究方法。仅依托同源建模结构、AlphaFold预测结构，或是结合无关化合物的实验晶体结构，即可开展高精度的基于结构的药物发现（SBDD）。

图注：将IFD-MD与FEP+模型验证相结合进行SBDD

那么，在使用IFD-MD时，有哪些原则和推荐的策略呢？

图注：IFD-MD工作流

1. 缺失环

 划重点：不要补全缺失环。

补全缺失环是蛋白质准备流程中的一项可选操作。远离结合位点的环区可安全地补全，但结合位点附近的环区会给配体对接带来风险，往往弊大于利。由于蛋白质准备工作流面板无法选择性指定需要补全的缺失环，因此建议在运行IFD-MD前不要进行缺失环补全。

建议在IFD-MD计算完成后（如开展FEP+计算前）再补全缺失环。此时补全会在IFD-MD对接配体存在的条件下进行，这与在IFD-MD之前预先补全环区有着本质区别。

当然，若对研究体系具备专业知识，可酌情打破这一原则。注意，即便结合位点附近存在缺失环，IFD-MD仍具备良好的稳健性。

2. 同系列配体的选择

划重点：从化合物系列中选择活性最强的配体用于IFD-MD对接。若存在多种活性相当或接近的配体，优先选择亲和力最优的配体中分子量最大的。

具有构效关系的同构化合物系列，非常适合采用FEP+对IFD-MD模型进行验证。需从系列中挑选一个代表配体开展对接。选择活性最高的配体，有助于IFD-MD识别最重要的配体-受体相互作用位点。若有多种高亲和力配体可选，分子量大的配体能让IFD-MD更好地对结合位点进行构象采样，不过药物活性仍为首要筛选标准。

3. 模板配体的选择

划重点：选用能够占据目标配体预期结合位点的模板配体。模板配体与目标配体的结构相似度无关，若二者不属于同构系列，反而可能获得更优的构象采样效果。

IFD-MD的输入结构需为结合态结构（holostructure）。若已有靶点蛋白的天然复合晶体结构，且其中原配体的结合模式与目标配体预期结合模式相近，则很适合将其作为IFD-MD的起始结构。例如，若研究激酶靶点，且希望获得铰链区结合型配体的结构，理想做法是选择该靶点与其他铰链区结合配体共结晶的晶体结构。

可通过截去模板配体的一部分，引导IFD-MD聚焦到特定区域进行采样。若模板配体带有侧链结构并占据目标配体不会结合的口袋，可截去该片段，避免IFD-MD在无关的口袋上浪费采样资源。

4. 同源建模结构的模板配体选择

划重点：若同源建模模板为脱辅基结构，或含有结合在无关位点的配体，需手动植入合适的模板配体。模板配体无需精准定位，即便与受体存在严重空间冲突也可以。

同源建模模板可依据与目标蛋白的高序列一致性进行选取，但这类模板未必带有结合配体。此时可手动植入适配的配体：选取序列一致性稍低的结合态结构，将其叠合至同源模型上，再把原配体直接放入同源模型中。该操作常会造成植入配体与受体产生空间冲突，但IFD-MD完全允许模板配体与起始受体存在冲突，对接过程中会根据目标配体自动尝试消除冲突。

5. IFD-MD分值解读

划重点：IFD-MD分值仅用于对接构象间的相对排序，分值绝对值无法判定构象优劣。分值越小越好，但正值不代表构象异常。两个构象的分值差异需大于1.5 kcal/mol，才可认为具有统计学意义。

元动力学构象分值可辅助判断构象合理性。在输出的CSV文件中对应pose_score列。在IFD-MD生成的-out.maegz文件中，可于项目表格的IFD-MD二级属性中查看pose_score。该指标单位为埃（Å），以配体RMSD为集合变量、经10 ns元动力学模拟，表征构象稳定性。

数值越小，配体越不易偏离初始结合位置。对于亲和力优于10 µM的配体，天然优势构象的该分值通常不超过2.5 Å。弱亲和力配体可能超出该阈值。错误构象也可能低于2.5 Å（如动力学束缚态），但分值大于2.5 Å可判定为低质量构象。

6. CPU与GPU推荐配置

划重点：用户可按照license数量请求同等数量的CPU与GPU。license充足时，128核CPU + 64核GPU可实现良好的运算效果。

IFD-MD子任务均为单核CPU或单核GPU任务，请求的CPU、GPU数量仅控制队列中同时运行的单核CPU或单核GPU子任务数。且单个子任务运行的时长短，约30分钟至1小时，不会挤占其他工作流的资源。

IFD-MD内置严格的license校验机制，license不足时子任务会在队列中有序等待。例如，在仅有64个IFD-MD token（支持64核CPU运行一个IFD-MD任务）的情况下，两名用户仍可各自提交64核CPU的IFD-MD任务。虽无法同时满载运行，但排队系统会异步调度子任务，实现license最大化利用。用户可专注科研本身，无需统筹算力资源调配事宜。

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参考资料

1. Applications and Workflows > IFD-MD > User Manual > IFD-MD Best Practices, www.schrodinger.com

2. https://www.schrodinger.com/life-science/learn/white-papers/ifd-md-rapidly-reliably-predicts-accurate-ligand-binding/

3. https://www.schrodinger.com/platform/products/modeling-services/structure-based-admet-services/