小分子药物研发的挑战
获取超大型虚拟化合物库已不再是小分子药物研发的难点，真正的瓶颈在于从中筛选出有研究价值、可获取到的苗头化合物。传统分子对接算力消耗巨大、配套IT基础设施架构复杂，且筛选收益越来越少，对绝大多数研发团队而言，对数十亿化合物进行穷举式对接并不可行。
即便是当下先进的主动学习对接算法（依托快速配体机器学习筛选出最具潜力的候选分子再开展对接），也很难把运算周期控制在可接受范围内。依托虚拟库合成反应规则的从头分子生成技术虽能规避对库内所有分子打分的难题，但算法输出的候选分子常存在合成路径无法在实验室落地的问题。
生成式人工智能筛选利器——Generative Glide
Schrödinger（薛定谔）开发的Generative Glide借助生成式人工智能（Generative AI），通过目标导向的苗头化合物挖掘解决了上述难题。
Generative Glide集成了一组强化学习智能体，并以基于图卷积网络（GCN）的有监督定量构效关系（QSAR）模型为优化目标，从而能够向预测结合概率更高的化学空间进行探索。它采用两层策略保障运算可执行（如下图）：一层是高通量布隆过滤器（Bloom Filter），快速检索超大型商用化合物库内的分子；另一层是逆合成分析引擎，验证库外全新候选分子的合成可行性。
图注：Generative Glide的工作流
Generative Glide无需对所有分子逐一完成对接计算，而是智能遍历超大化学空间，生成结构多样性高、可采购到且匹配研发项目特定筛选标准的化合物。这种目标导向的筛选方法能够稳定地发掘分属不同化学结构类型的高质量苗头分子，为项目提供多元化研发起点。
尤为关键的是，Generative Glide极高的运算效率不依赖大型计算集群。仅依靠一台现代化工作站，即可在短短2天内完成一整套完整的目标导向虚拟筛选流程。
Generative Glide的卓越性能
在多种蛋白靶点与多款超大分子库上的应用表明，Generative Glide工作流可稳定推动对接打分整体向更优数值区间迁移，同时维持极高的分子骨架多样性。更重要的是，整套架构采用轻量化设计，相较穷举枚举法运算周期大幅缩短。
图注：Generative Glide可在不同化合物库与多组约束条件下开展多参数优化，且效果优异
图注：两项案例研究中生成化合物库的对接性能与化学多样性的验证
融入主动学习后，Generative Glide进一步提升了打分模型在高活性区间的预测精度。其强化学习智能体能够高效地扫描和挖掘对接打分分布的极端负尾部分区域（该区间在初始训练数据中未能充分覆盖）。
图注：主动学习性能指标与生成式结果分布
总之，Generative Glide是一种可规模化的生成式解决方案，增强了对当前庞大化学空间的虚拟筛选手段，缩短了筛选周期。
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